Als der Nationalsozialismus sich immer weiter ausbreitete und am Mai 1933 die Bücherverbrennungen stattfanden, wurden auch die Bücher von Freud verbrannt. Im weiteren Jahr begann in Österreich der Klerikalfaschismus. Die Gefahr, die von ihm ausging, ignorierte Freud jedoch. Er war der Meinung, der Katholizismus in Österreich sei der beste Schutz gegen die Nazis. Freud ging sogar so weit und schloss Einigungen mit den Nationalsozialisten, um seine Psychoanalyse in Deutschland fortsetzen zu können. 1934 ließ Freud den Kommunisten Wilhelm Reich aus der Internationalen Psychoanalytischen Vereinigung ausschließen. Reich war zuvor ein geschätzter Schüler Freuds, der aber 1930 in die KPD eingetreten ist und sich gegen den Nationalsozialismus auflehnte.
Als Anna Freud 1938 von der Gestapo verhört wurde, jedoch wieder freigelassen wurde, beschloss Freud das Land zu verlassen. Einige Anhänger von Freud übten diplomatischen Druck an Großbritannien und den Vereinigten Staaten aus. Mithilfe dieser Tat, konnte Freud mit seiner Familie nach der Zahlung der Reichsfluchtsteuer das Land verlassen. Vorher musste er jedoch bestätigen, dass er bis hierhin gut behandelt worden wäre und er die Gestapo jedem empfehlen könne. Am 4. Juni 1938 zog Freud nach London. Nachdem Freud vergeblich versuchte, vier seiner Schwestern ebenfalls zur Flucht zu verhelfen, wurden diese 1942 in Konzentrationslagern ermordet.
Nach der Ausweisung des Landes begang Freud später Selbstmord. Er bat seinen Arzt um Sterbehilfe. Freud hatte Gaumenkrebs und war schon stark geschwächt. Trotz mehrerer Eingriffe verschlimmerte sich seine Krankheit stetig. Am 23. September 1939 starb Freud an einer tödlichen Dosis Morphin, die ihm sein Arzt verabreichte. Er wurde zusammen mit seiner Frau und seiner Tochter Anna im Kolumbarium des Golders Green Crematorium im Nordwesten von London beigesetzt.